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                              国家自然科学基金杰青项目:必需氨基酸代谢如何促进肿瘤恶化


                                    人体能有九种自身不能合成、必须依赖外源摄取的必需氨基酸,这些必需氨基酸在肿瘤发展过程中扮演了重要角色,因为肿瘤细胞需要大量吸收必需氨基酸,但具体这些必需氨基酸代谢如何促进肿瘤恶化,依然未知。


                                    近期来自武汉大学医学研究院等处的研究人员发表了题为“Oncogenic MYC Activates a Feedforward Regulatory Loop Promoting Essential Amino Acid Metabolism and Tumorigenesis”报道了Myc-SLC7A5/SLC43A1正反馈环路通过重编程必需氨基酸代谢从而促肿瘤恶性发展的分子机制。这不但揭示了代谢异常促进肿瘤发生发展的新机制,而且为Myc高表达肿瘤病人的治疗提供了潜在的新靶点。


                                    这一研究成果公布在12月26日的Cell Reports杂志上。由武汉大学医学研究院卿国良教授和刘胡丹教授课题组完成,第一作者为岳明。


                                    在哺乳动物细胞中,无论是正常细胞还是恶性增殖的细胞都需要获取必须氨基酸(essential amino acids,EAAs)维持生命活动。必需氨基酸(色氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、苏氨酸、组氨酸)不仅为蛋白质、脂类、核酸等生物大分子的合成提供“原料”,而且还能够作为信号分子诱导mTOR通路的激活。相对正常细胞来讲,肿瘤细胞大量吸收葡萄糖和谷氨酰胺,同时也需要由谷氨酰胺之外的其他氨基酸提供碳源和氮源,其中最为关键的就是人体不能合成、必须依赖外源摄取的必需氨基酸。肿瘤细胞常常表现出大量吸收必需氨基酸这一重要特征,然而如何快速转运必需氨基酸以及必需氨基酸代谢如何促进肿瘤恶化的机制尚不清楚。


                                    以往研究表明,许多SLC家族成员蛋白(例如SLC7A5/A8,SLC43A1/A2,SLC6A14,SLCA1-A11等氨基酸转运蛋白)参与摄取必需氨基酸;那么调控肿瘤代谢的关键癌蛋白Myc是否调节了上述SLC家族蛋白的表达?


                                    研究发现, MYC通过直接激活转录的方式特异性调控SLC7A5和SLC43A1的表达,增强肿瘤细胞对必需氨基酸的吸收。细胞内充足的必需氨基酸能够抑制GCN2-eIF2α-ATF4应激通路,继而促进eIF4F依赖的蛋白质翻译,选择性激活Myc、Bcl2、Cyclin D1等关键促癌蛋白的合成,形成Myc-SLC7A5/SLC43A1正反馈环路,最终导致肿瘤的恶性发展。


                                    这项研究不但揭示了代谢异常促进肿瘤发生发展的新机制,而且为Myc高表达肿瘤病人的治疗提供了潜在的新靶点。


                                (本文转载丁香园)


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